Lili Pauline Reinhart est née le 13 septembre 1996 à Cleveland, en Ohio, aux Etats-Unis. Elle a ensuite grandi dans une ville voisine de Cleveland, nommée Bay Village.
Lili développe une passion pour l’art et le spectacle dès l’enfance, si bien qu’elle voyageait souvent entre l’Ohio et New York pour auditionner pour des rôles via des annonces trouvées sur internet avec sa mère. Entre temps, elle prenait des cours de danse et jouait dans des comédies musicales locales. Ce n’est qu’âgée de 11 ans que Lili apparaît dans un épisode de New York, unité spéciale, sa toute première apparition médiatique. En 2011, elle rencontre son manager, Dara Gordon, et signe dans une agence.

Lili Reinhart débute sa carrière en 2010 avec un rôle dans le court-métrage For Today. Après ça, elle enchaîne plusieurs seconds rôles dans des films indépendants comme The Kings of Summer et Forever’s End.
En 2014, elle obtient son premier rôle récurrent dans une série télévisée en interprétant Heather Blumeyer dans Surviving Jack, diffusée sur le réseau Fox.
En mars 2016, elle obtient son tout premier rôle principal dans un film en interprétant Margot Jensen dans le film indépendant Miss Stevens de Julia Hart dans lequel elle joue aux côtés de Lily Rabe et Timothée Chalamet.
En février 2016, elle rejoint la distribution du pilote de Riverdale, une série adaptée des personnages de comics du célèbre éditeur Archie Comics, pour interpréter le rôle de la jeune Betty Cooper. La série est diffusée depuis le 26 janvier 2017 sur le réseau The CW, mais aussi sur Netflix et rencontre un immense succès.
En 2018, elle obtient un petit rôle dans le premier film en anglais de l’actrice française Mélanie Laurent, intitulé Galveston, aux cotés de la célèbre Elle Fanning.

En 2018, elle révèle qu’elle lutte contre une dépression. Elle déclare alors que Riverdale est arrivé à un moment dans sa vie où elle était très déprimée et que cette opportunité l’a sauvée.